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《科学》:发现新冠病毒S蛋白的一个亚油酸结合口袋,为开发阻止这种病毒感染的药物奠定基础

2020-10-10

  新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。在一项新的研究中,来自英国布里斯托大学等研究机构的研究人员发现SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白)中的一个可用于阻止这种冠状病毒感染人体细胞的药物可靶向口袋(druggable pocket,即这个S蛋白中的口袋可通过药物进行靶向结合)。 

  他们表示,这些发现可能有助于战胜当前的COVID-19流行病,而且靶向这个新发现的口袋的小分子,抗病毒药物可能有助于消除这种疾病。相关研究结果于2020921日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein” 

  比较一下结合LA和未结合LAS蛋白的结构,图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abd3255 

  SARS-CoV-2病毒表面装饰着多个拷贝的S蛋白。S蛋白在这种病毒感染中起着至关重要的作用。S蛋白与人体细胞表面结合,使得这种病毒能够进入宿主细胞并开始复制,从而造成广泛的损害。 

  在这项突破性的研究中,这些研究人员使用了一种强大的成像华宇娱乐app官网--电子低温显微镜(cryo-EM),以近原子分辨率分析了SARS-CoV-2 S蛋白。在甲骨文公司(Oracle)高性能云计算的支持下,他们生成了SARS-CoV-2 S蛋白的三维结构,这样他们能够深入到S蛋白的内部,从而识别它的分子组成。 

  研究人员分析发现:在S蛋白内的一个特制口袋里,埋藏着一个小分子---亚油酸(LA)。LA是一种游离脂肪酸,是许多细胞功能不可或缺的物质。人体不能产生LA,需要通过饮食摄入这种必需的分子。 

  耐人寻味的是,LA在炎症和免疫调节中起着至关重要的作用,而这两者都是COVID-19疾病进展的关键因素。LA还能够维持肺部中的细胞膜,以便华宇娱乐app官网能够正常呼吸。 

  Berger教授说,华宇娱乐app官网真地对华宇娱乐app官网的发现及其意义感到困惑。LACOVID-19患者体内失去控制的许多功能中起着核心作用,这种失去控制会造成可怕的后果。根据华宇娱乐app官网的数据,正是新冠病毒造成这一切混乱,它紧紧抓住了这种分子,从而基本上解除了人体的大部分防御能力。 

  Schaffitzel教授解释道,从其他疾病中,华宇娱乐app官网知道,改变LA代谢途径可以引发系统性炎症、急性呼吸窘迫综合征和肺炎。这些病理症状在患有严重COVID-19的患者中都能观察到。最近一项针对COVID-19患者的研究显示,这些患者血清中的LA水平明显降低。 

  Berger教授补充道,华宇娱乐app官网的发现首次揭示了LACOVID-19病理表现和这种病毒本身之间存在直接的关联性。如今的问题是如何将这种新知识转化为抵抗这种病毒本身,并战胜这种流行病。 

  在引起普通感冒的鼻病毒中,人们利用类似的口袋开发出了强效的小分子,这些小分子与这个口袋紧密结合,扭曲了鼻病毒的结构,从而阻止了它的感染性。这些小分子在人体临床试验中被成功用作抗病毒药物,在临床上战胜了鼻病毒。在这项新的研究中,研究人员根据他们的数据,乐观地认为,现在可以采取类似的策略来开发针对SARS-CoV-2的小分子抗病毒药物。 

  Schaffitzel教授说,“COVID-19继续造成大范围的破坏,在缺乏有效的疫苗的情况下,华宇娱乐app官网还必须寻找其他方法来对抗这种疾病。如果华宇娱乐app官网看一下HIV病毒,会发现经过30年的研究,最后起作用的是一种抑制这种病毒的小分子抗病毒药物混合物。华宇娱乐app官网在SARS-CoV-2 S蛋白内发现了一个药物可靶向的口袋,这可能会导致人们开发出新的抗病毒药物,以便在这种冠状病毒进入人体细胞之前就将其抑制和消灭。 

  

   (来源:生命科学前沿) 

  原文出处:Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, Borucu U, Davidson AD, Kavanagh Williamson M, Shoemark DK, Garzoni F, Staufer O, Milligan R, Capin J, Mulholland AJ, Spatz J, Fitzgerald D, Berger I, Schaffitzel C. Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein. Science. 2020 Sep 21:eabd3255. doi: 10.1126/science.abd3255. Epub ahead of print. PMID: 32958580. 

  链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32958580/ 

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